ОБҐРУНТУВАННЯ СТВОРЕННЯ ПРЕПАРАТУ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ХАРЧУВАННЯ - ГЛЮКСИЛУ.

Новак В.Л. Кондрацький Б.О., Тушницький О.М., Панас О.М., Качмарик Д.Л., Євстахевич І.Й, Чабан В.Є., Запотоцька Л. ., Інденко В.Ф., Евстахевич Ю.Л., Орлик В.В

Державна установа « Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України ».

Резюме. Розроблено новий комплексний інфузійний препарат для парентерального харчування на основі ксиліту, глюкози, натрію ацетату та електролітів. Препарат зберігає свої фізико-хімічні та біологічні властивості протягом 24-х місяців при кімнатній температурі, є непірогенним, нетоксичним і не має кумулятивної дії. Встановлено середню смертельну дозу препарату ( LD₅₀ ) та його разову максимальну терапевтичну дозу для людини. Клінічне вивчення препарату підтвердило, що внутрішньовенні інфузії Глюксилу значно покращували стан хворих, спонукали до стабілізації гемодинаміки, зменшували симптоми інтоксикації та водно-електролітних порушень.

Ключові слова: парентеральне харчування, інфузійна терапія, ксиліт, глюкоза, Глюксил

Вступ. Проблема парентерального харчування (ПХ) у вітчизняній медицині залишається однією з першочергових. Воно є одним з найважливіших досягнень медичної науки, оскільки при неможливості повноцінного ентерального харчування проблема забезпечення хворих поживними речовинами завжди гостро стояла перед лікарями різних спеціальностей [1]. Так як і природне, штучне харчування повинно вирішувати декілька основних взаємодоповнюючих завдань - підтримка водно-іонного балансу організму з розрахунком втрат води і електролітів, енергетичне та пластичне забезпечення у відповідності до властивих даному етапу розвитку рівня метаболізму[2].

Саме стан поповнення енергозатрат організму багато в чому визначає здатність пацієнта переносити хвороби та критичні стани (в зв’язку з травмою, інфекцією, хірургічною операцією і т.п.) з меншими функціональними втратами і більш повною реабілітацією.

Сутність парентерального харчування полягає в забезпеченні організму всіма необхідними для нормальної життєдіяльності субстратами. Основна ціль, яку переслідують при назначені схем парентерального харчування – забезпечення необхідною кількістю калорій і збереження білка з допомогою інфузій амінокислот, вуглеводів і жирів, коли шлунково-кишковий тракт не може виконувати свої функції та потребує розвантаження[3,4].

Найбільш актуальне парентеральне харчування в хірургії, де воно є предметом особливої уваги лікарів, що займаються інтенсивною терапією, так як без застосування нутрітивної підтримки не може бути подоланий стрес, викликаний хворобою і операцією[5,6].

Провідними препаратами ПХ є: амінокислотні розчини, жирові емульсії та розчини вуглеводів. Для якісного засвоєння речовин, введених парентерально, до основної схеми харчування додають анаболічні стероїдні гормони.

Зважаючи на значну долю вуглеводів в системі парентерального харчування, саме цьому аспекту ми хотіли б привернути увагу у цій роботі.

Відомо, що запаси глюкози у вигляді глікогену знаходяться в печінці і скелетних м’язах, але при голодуванні виснажуються через 24-36 годин. Тоді глюкоза починає синтезуватися з амінокислот, що приводить до швидкого зниження м’язової маси. Доведено, що хворий з сепсисом втрачає за добу до 1 кг маси тіла [3,7].

Основну частину енергії організм отримує за рахунок вуглеводів і жирів. Вуглеводи представлені у виді моносахаридів - глюкозою, фруктозою та у виді багатоатомних спиртів: сорбітом та ксилітом. Їх доля в енергопостачанні складає 45-50% від загальної енергії.

В ПХ глюкоза використовується у вигляді водних розчинів. Введення глюкози в організм попереджує надлишковий розхід власних білків. При підвищеному введенні глюкози потрібно також підвищувати щоденну дозу калію, оскільки глюкоза спонукає виведенню калію з клітини. Глюкоза є не тільки основним джерелом енергії в організмі, але і необхідним компонентом для синтезу низки речовин в організ­мі. При цьому, найбільш важливим є білковий метаболізм. Азотзбе­рігаючий ефект глюкози обумовлений виділенням інсуліну, який не тільки призупиняє процес глікогеногенезу, але і підтримує транс­порт глюкози та амінокислот в клітини. Важливо, що глюкоза утилізується на­віть в анаеробних умовах [3,7].

Продукт обміну вуглеводів - ксилітол є пентитолом і безпосе­редньо включається в пентозофосфатний цикл метаболізму. Вважаєть­ся, що ксилітол має більш виражену антикетогенну азотзберігаючу дію, ніж глюкоза, і однаково добре засвоюється, як в перед-, так і в післяопераційному періоді.

Зважаючи, що ксилітол є хорошим джерелом енергії з незалежним від інсуліну метаболізмом, діє антикетогенно і ліпотропно, він рекомендується для застосування як засіб парентерального харчування хворих, особливо тих, що перенесли операції на шлунково-кишковому тракті. Максимальна швидкість утилізації ксиліту складає 0,25 г/кг маси тіла/год.

Для покращення корекції метаболічних розладів в останні роки рекомендується комбіноване застосування глюкози з ксилітом. Вва­жається, що одночасне використання цих вуглеводів не викликає збільшення концентрації метаболітів, які виникають при ізольованому застосуванні глюкози і ксилітолу [3,4]. Існують препарати, що містять комбінацію глюкози та ксилітолу у пропорції 1:1 та 2:1.

Зважаючи на важливість вуглеводів, як складових парентерального харчування та основи парціального парентерального харчування, особливо в перші дні в післяопераційному періоді, в ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМНУ» був створений препарат для збалансованої інфузійної терапії на основі глюкози та ксиліту – Глюксил [9].

Препарат Глюксил - прозора безбарвна або жовтуватого кольору рідина без запаху, яка містить: глюкозу – 75,0 г, ксиліт – 50,0 г, натрію ацетат – 3,0 г, натрію хлорид – 2,88 г, кальцію хлорид – 0,1 г, калію хлорид – 0,45 г, магнію хлорид – 0,2 г, воду для ін’єкцій - до 1 л. Йонний склад препарату: Na⁺ - 85,9 ммоль/л, K⁺ - 6,0 ммоль/л, Ca⁺⁺ - 0,9 ммоль/л, Mg⁺⁺ - 2,1 ммоль/л, Cl^- - 61,3 ммоль/л, СН₃СОО^- - 36,6 ммоль/л. Теоретична осмолярність 940 мОсм/л; рН 5,6 - 7,0; енергетична цінність – 500 ккал/л.

Як видно з наведеного пропису глюкоза в препараті міститься в концентрації 7,5 %, ксиліт у 5 %-ій концентрації (співвідношення глю­коза/ ксиліт - 1,5:1). Наявність у складі препарату збалансованої (ізотонічної) суміші основних йонів крові (Na⁺, K⁺, Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Cl^-) у відповідних для неї концентраціях, а також залужнюючого компонету натрію ацетату робить препарат більш фізіологічним. Слід враховувати, що завдяки складу Глюксил відноситься до групи багатокомпонентних гіперосмолярних розчинів і, таким чином, крім основної енергетичної дії, має ще гемодинамічну та осмодіуретичну дію.

Матеріали та методи дослідження.

Фізико-хімічні властивості, пірогенність, токсичність препарату вивчали на доклінічному етапі експериментальним шляхом [10].

Вивчення пірогенності препарату було проведено на кролях. Розчин кожної серiї препарату вводили внутрiшньовенно трьом кролям масою 1,5 - 2,5 кг в дозі (10,0+1,0) мл/кг маси тіла. Оцінку пірогенності здійснювали відповідно до вимог Державної Фармакопеї України (ДФУ, вип. 1, ст. 2.6.8.).

Дослiдження Глюксилу на гостру токсичнiсть було проведено на 86 бiлих мишах i 16 бiлих щурах. Експериментальні дослiдження i розрахунки LD₁₀₀, LD₅₀ та терапевтичної дози проводили відповідно до методичних рекомедацій Державного Фармакологічного Центру МОЗ України. Кумулятивні властивості (хронічну токсичність) Глюксилу досліджували в експерименті на кролях та білих мишах [10].

Дослідження клінічної ефективності препарату проводили на пацієнтах в ранній післяопераційний період з приводу оперативних втручань на органах черевної порожнини.

В дослідженні взяли участь 25 пацієнтів, які знаходилися на стаціонарному лікуванні в клініці відділення хірургії та клінічної трансфузіології Державної установи “Інститут патології крові та трансфузійної медицини АМН України”. Всі хворі потребували інфузійної терапії в ранньому післяопераційному періоді. Пацієнти отримували досліджуваний препарат Глюксил. Препарат вводився внутрішньовенно крапельно по 400 мл з швидкістю 40-60 крапель за хвилину один раз на добу протягом 3-х днів (після завершення оперативного втручання та в наступні 2 дні).

Під час лікування призначалося супутнє лікування, яке, як правило, використовується в клініці для лікування основного та супутніх захворювань.

В процесі дослідження кожний пацієнт проходив клініко-лабораторне обстеження. Клінічні аналізи крові та сечі, біохімічні дослідження крові в динаміці вивчали з метою виявлення можливих видоспецифічних ефектів препарату Глюксилу на організм людини і для оцінки загального впливу препарату на організм.

Отримані дані оброблялися методом варіаційної статистики. Достовірність різниці між середніми показниками до та після лікування (р), визначали за критерієм Стьюдента.

Результати та їх обговорення. Результати вивчення фізико-хімічних властивостей підтвердили, що всі показники Глюксилу після виготовлення препарату та в процесі його довготривалого зберігання (через 6, 12, 18 i 24 мiсяцi вiд часу виготовлення) за кімнатної температури практично не змінювалися і відповідали вимогам проекту АНД на препарат.

Дослiдження на пірогенність показали, що пiд час i пiсля введення Глюксилу кролі вели себе спокiйно, температура тіла не пiдвищувалася бiльше, нiж на 0,3 ^оС i не понижувалася бiльше, нiж на 0,2 ^оС, що свідчить про вiдсутнiсть пiрогенiв в перевірених серіях препарату.

В першiй серiї дослiдiв вивчення гострої токсичності при струминному внутрішньовенному введенні бiлим мишам Глюксилу в дозі 0,5 мл нами не було виявлено негативної дiї препарату на тварин. Усi мишi залишалися живими бiльше 5-ти дiб пiсля введення препарату, в них не спостерiгалося жодних негативних змін (схуднення, втрати апетиту, неспокою, судом, тощо). Внутрішньоочеревинне введення препарату бiлим щурам в дозі 1,0 мл на тварину (50 мл/кг маси тiла) переносилося тваринами добре, без загальних реакцiй. Усi тварини жили бiльше 10 днiв (час спостереження).

Для визначення половинної летальної дози (LD₅₀) спеціально виготовлений концентрований розчин (Глюксил-3N) вводився внутрішньоочеревинно дробно через кожні 30 хвилин різним групам мишей в наростаючих дозах від 1,0 мл до 3,0 мл на тварину, що відповідає дозі від 50,0 до 110,0 мл/кг маси тіла. Отримані результати показали, що після введення максимально можливої дози спеціального розчину Глюксил-3N, яка становила 110,0 мл/кг маси тіла (при подальшому збільшенні об’єму інфузійного розчину загибель тварин може бути викликана не токсичною дією препарату, а його надлишковим гіперволемічним ефектом), відмічалось незначне пригнічення тварин, але через 1 добу стан тварин нормалізувався, змін з боку поведінки не спостерігалось, загибелі тварин не було. Змін з боку їх поведінки в процесі досліду не спостерігалося.

Отже, LD₅₀ нативного препарату Глюксил (LD₅₀) складає 330 мл/кг маси тіла. Згідно з класифiкацiєю токсичностi речовин [10], досліджуваний препарат Глюксил належить до вiдносно нешкiдливих речовин з дуже низькою токсичнiстю. Після відповідних розрахунків встановлено, що людини добова максимальна терапевтична доза Глюсилу складає близько 23 мл/кг маси тіла.

Експериментальне вивчення хронiчної токсичностi Глюксилу на кролях підтвердило низьку кумулятивність препарату. Вiдмiчено, що поведiнка кролів, яким протягом 30 днів вводили Глюксил в дозі 10 мл/кг маси тіла зовсім не вiдрiзнялася вiд поведiнки контрольних тварин. Кролі залишалися активними, охоче приймали їжу. Спостерiгалася рухова активнiсть тварин, зберiгався м'язевий тонус.

При клінічному використанні препарату протягом 3-х днів у хворих в ранньому післяопераційному періоді спостерігалось покращення показників геодинаміки, загального аналізу крові, позитивно змінювались біохімічні показники крові.

Інфузiї Глюксилу добре переносилися хворими - пiд час та пiсля переливань не було зафiксовано ускладнень, постінфузійних та алергічних реакцій.

Після оперативного втручання та після повного курсу лікування препаратом показники загального аналізу крові покращувались (після операції лейкоцити -11,70+2,61х10⁹/л, після застосування препарату - 9,67+2,08х10⁹/л). Тенденція до нормалізації рівня лейкоцитів свідчить про ефективність препаратів як засобу для дезінтоксикації хворих після оперативного втручання на органах черевної порожнини.

Ферментні індикатори гепатоцелюлярного лізису – АлАТ і АсАТ статистично достовірно зросли відразу після оперативного втручання. Після проведеного лікування Глюксилом активність цих показників практично повернулася до вихідного рівня. Суттєвих змін із боку протеїнограми не спостерігалося.

Застосування препарату не приводило до статистично достовірного збільшення показників сечовини та креатиніну, що свідчить про нешкідливість досліджуваного розчину.

Враховучи, що препарат Глюксил містить в складі глюкозу та п’ятиатомнгий спирт ксилітол, особлива увага була приділена спостереженню за динамікою рівня цукру в крові пацієнтів. Динаміка вуглеводного обміну при оцінці глікемічного профілю наведена нижче. До оперативного втручання рівень цукру крові становив 5,13+0,3 ммоль/л, через 2 години після операції - 7,19+0,9 ммоль/л, через 2 години після введення препарату - 6,85+0,9 ммоль/л. На 2-й день після операції було зафіксовано 6,01+0,6 ммоль/л, на 3-й день після операції - 5,48+0,6 ммоль/л, на 4-й день після операції - 5,11+0,3 ммоль/л.

У багатьох випадках організм хворих реагував на оперативні втручання (без ввведення препаратів) статистично достовірною гіперглікемією. У деяких хворих рівень цукру зростав до 10 та 12 ммоль/л. У таких хворих введення Ґлюксилу супроводжувалося введенням інсуліну з розрахунку 1 одиниця інсуліну на 4-5 г глюкози.

Після трикратного застосування препарату на 4-й день після операції рівень цукру в дослідній групах досягаів вихідного рівня. Причому, по мірі введення препаратів щоденні дослідження рівня цукру в крові свідчили про відсутність гіперглікемії після застосовування препарату.

Тобто, глікемічний профіль Глюксилу показує, що незважаючи на відносно велику кількість введеної глюкози та ксилітолу, цукор в крові хворих не накопичувався.

Висновки. Таким чином, проведені дослідження показали, що розроблений препарат Глюксил за своїми фізико-хімічними показниками повністю відповідає вимогам аналітично-нормативного документу на препарат.

В процесі довготривалого зберігання (протягом 24-х місяців) Глюксилу доведена можливість його зберігання при кімнатній температурі +(18-24) ^оС без суттєвих змін фізико-хімічних та біологічних властивостей препарату. Технологія виготовлення Глюксилу дозволяє отримувати непірогенний та нетоксичний препарат, що показує перспективність подальшого вивчення його біологічних та специфічних властивостей.

Експериментальні дослідження на тваринах підтвердили низьку токсичність та високу безпечність створеного препарату.

Клінічні випробування довели клінічну ефективність застосування препарату Глюксилу на хворих в ранній післяопераційний період.

Рекомендовано при введенні великих доз Глюксилу для більш повного засвоєння глюкози одночасно з препаратом призначати інсулін з розрахунку 1 одиниця інсуліну на 4-5 г глюкози (55 – 65 мл препарату)

Список літератури:

1. Р.В.Богатирьова, Є.М.Горбань, П.М.Перехрестенко, Ю.М.Максимов, В.Л.Новак Стан і перспективи розвитку парентерального харчування в Україні // Лікарська справа.- 1998.- №1.- C. 3-7.

2. Инфузионная терапия. Теория и практика // Н.И. Гуменюк, С.И. Кирилевский //Киев 2004 г. 208 с.

3. Инфузионная терапия и клиническое питание / Пер. с нем.; Под ред. Г.Н.Хлябича.-

Франкфурт-на-Майне: Фрезениус, 1992.- 795 с.

4. Костюченко А.Л., Канючевский А.В. Современные возможности парентерального питания / Вестник интенсивной терапии 1998.- № 2.

5. Евтушенко А.Я., Мисченко Г.В. Основные принципы коррекции нарушени кровообращения в раннем постреанимационном периоде // Анестезиология и реаниматология.- 1994.- № 5.- С. 34-40.

6. В.І.Ротар, В.С.Iванов, О.В.Ротар, В.Я.Шутка, Д.В.Куліков Iнтенсивна терапія важкої черепно-мозкової травми // Бюлетень Української Асоціації Нейрохірургів.- 1998.- №5

7. Руководство по парентеральному и энтеральному питанию // под ред. Хорошилова. С-П, 2000 г.

8. Жизневский Я.А. Основы инфузионной терапии /Справоч­но-практическое пособие.- Минск: Вышейшая школа, 1994. - 287 с.

9. 9. Інфузійний препарат для парентерального харчування Глюксил: Патент України № 63016, МКИ А 61Р 37/00/ Кондрацький Б.О., Миндюк М.В., Новак В.Л.- Заявка № 200103429; Заявл. 01.03.2001; Опубл. 15.01.2004, Бюл. № 1.

10. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) / За ред.О.В.Стефанова – К.: Авіцена, 2001.- 528 с.

Обоснование создания препарата для парентерального питания – Глюксила.

Новак В.Л., Тушницкий О.М., Кондраький Б.О., Панас О.М., Качмарык Д.Л., Евстахевич И.И.,

Чабан В.Е., Запотоцкая Л.М., Инденко В.Ф., Евстахевич Ю.Л., Орлик В.В.

Разработано новый комплексный инфузионный препарат для парентерального питания на основе ксилита, глюкозы, натрия ацетата и электролитов. Препарат сохраняет свои физико-химические и биологические свойства на протяжение 24-х месяцев при комнатной температуре, непирогенный, нетоксичный и не имеет кумулятивноого действия. Установлено среднюю смертельную дозу препарата ( LD₅₀ ) и его разовую максимальную терапевтическую дозу для человека. Клиническое иследование препарата подтвердило, что внутривенные инфузии Глюксила значительно улучшали состояние пациентов, способствовали к стабилизации гемодинамики, уменьшали симптомы интоксикации и водно-электролитных нарушений.

Ключевые слова: парентеральное питание, инфузионная терапия, ксилит, глюкоза, Глюксил

Substantiation of creation of the preparation Gluxyl for paranteral feed.

Tushnytskyy O.M., Kondratskyy B.O., Panas O.M., Kachmaryk L.L., Yevstakhevich I.Y.,

Chaban V.E., Zapototska L.M., Indenko V.F., Yevstakhevich Y.L., Orlyk V.V.

New complex infusion preparation based on xylit, glucose, sodium acetate and electrolytes was created. The preparation keeps physical, chemical and biological properties during one-years period at a temperature + 18-24°C. It has nonpirogenic, untoxic and has not cumulative action. A middle mortal dose ( LD₅₀ ) and valid for one occasion maximal therapeutic dose was set for a person. The clinical study of preparation confirmed that intravenous infusions of Gluxyl to improve the state of patients, stabilized haemodynamics, diminished symptoms of intoxication and fluid-and-electrolyte disorders.

Key words: infusion therapy, parenteral feed, xylit, glucose, Gluxyl